Как и когда это могло случиться

• Как и когда это могло случиться

(Происхождение и эволюция ВИЧ)

Первые публикации о возбудителе нового заболевания, связанного с тяжелым расстройством иммунной системы человека, появились в мае 1983 года. Специалисты лабораторий Люка Монтанье из Института Пастера в Париже и Роберта Галло из Национального института рака в Бетесде (США) под двумя разными названиями описали один и тот же вирус, вызывающий СПИД. В течение последующих двух лет в США, Великобритании, Японии выделили еще несколько вирусов СПИДа, а в 1986 году было решено использовать для их обозначения аббревиатуру «ВИЧ». В 1985 году на территории Западной Африки удалось выделить другой тип вируса — ВИЧ-2, оказавшийся несколько менее патогенным. Он не получил в мире столь широкого распространения. Пандемия ВИЧ связана прежде всего с вирусом первого типа.

Различные виды приобретенных, то есть не связанных с неудачной наследственностью, иммунодефицитов, развивающихся, в частности, в результате неблагоприятных воздействий окружающей среды или после перенесенных заболеваний (в некоторых случаях — инфицированных), были хорошо известны еще до открытия ВИЧ, однако не приводили с такой неотвратимостью к летальному исходу.

Никогда открытие вируса (ни до, ни после обнаружения ВИЧ) не вызывало столь обширного общественного резонанса. Прямым следствием стало небывало высокое финансирование разработок, профилактики, лечения людей с ВИЧ, а также фундаментальных исследований. В середине 80-х годов в них включились и выдающиеся ученые с мировым именем, и молодые специалисты многих стран. В результате очень скоро о ВИЧ стало известно значительно больше, чем о некоторых других, давно описанных инфекциях. Например, база данных Национальной медицинской библиотеки США на начало 2000 года содержала информацию о 48703 публикациях, касающихся ВИЧ (о вирусе гриппа — в два раза меньше).

Изучение ВИЧ позволило сделать множество открытий, причем не только в вирусологии, но и в смежных дисциплинах — в иммунологии, эпидемиологии, молекулярной биологии, Тем не менее до сих пор нет препаратов, способных полностью вылечить ВИЧ-положительных, а возможности вакцинопрофилактики про прежнему остаются предметом жарких дебатов.

Существуют и другие «открытые» вопросы. Один из таковых — когда и как появился вирус иммунодефицита человека. Не имея достоверных данных об этом и путях эволюции ВИЧ, трудно рассчитывать на создание эффективных мер защиты. Кроме того, велик риск заполнения «белых пятен» недостоверными фактами. Именно недостатком знаний можно объяснить появление публикаций, будто ВИЧ — новое биологическое оружие, созданное американцами (русскими), или что ВИЧ давно существует в мире, но никак не связан с развитием СПИДа. Для решения вопроса о происхождении ВИЧ необходимо знать какие вирусы этого типа циркулируют в человеческой популяции, какие механизмы лежат в основе их изменчивости, есть ли аналоги возбудителю СПИДа в мире.

Практически сразу после первых сообщений о ВИЧ появилась информация о его чрезвычайно высокой изменчивости. Скорость генерации ошибок у ревертазы ВИЧ настолько высока, что в природе, по-видимому, нет двух абсолютно идентичных геномов ВИЧ. Более того, изменчивость в самой вариобельной части генома, кодирующей гликопротеин оболочки вирусной частицы, даже у одного больного часто составляет 15 процентов, а различия между вирусами, выделенными в разных странах, достигают подчас 40–50 процентов. Очевидно, столь высокие различия не могут сказаться на походах к стратегии разработки вакцины.

Сегодня в международной базе данных есть информация о геномах более чем 25 тысяч вариантов ВИЧ-1, обнаруженных в регионах земного шара. Сравнение их позволяет выделить 3-и группы вирусов: «М» (от английского «major», больший) включает подавляющее большинство известных ныне изолятов ВИЧ-1; «N» и «О» объединяют пока относительно небольшое число вариантов ВИЧ-1, выявленных, в основном, в Западной Африке. Вирусы группы «М», в свою очередь можно подразделить на субтипы, обозначаемые буквами английского алфавита, от «А» до «К».

Чрезвычайный интерес представляет тот факт, что в разных странах мира доминируют разные субтипы. В государствах Центральной и Западной Африки можно обнаружить все субтипы ВИЧ-1, однако доминируют вирусы субтипов А и С — самые распространенные в мире. В странах Западной Европы, Северной Америки, а также в Австралии, Японии наиболее распространены вирусы В. В Африке, напротив, они встречаются относительно редко, и их появление там связано с вторичным заносом из других стран.

Несмотря на крайне высокую изменчивость вируса ни один из вариантов ВИЧ не переходит границ своего субтипа. Иными словами, если пациент был инфицирован вирусом субтипа А, то какие бы изменения его генома не происходили в дальнейшем, он никогда не станет вирусом субтипа В. Очевидно, это отражает определенные закономерности эволюции ВИЧ.

Предполагают, что для всех вирусов групп «М» существовал один общий предшественник, который дивергировал, дав начало известным сегодня субтипам. Генетическая изменчивость ВИЧ-1 связана с мутациями двух видов: синонимичных (так называемых «молчащих») и несинонимичных. Последние меняют свойства вирусных белков, помогая вирусу выжить в конкретном организме ускользнуть от иммунной защиты. Число возможных несинонимичных изменений достаточно ограничено. Кроме того, под давлением отбора случаются и «обратные» мутации -изменившийся участок генома возвращается к исходному виду. Таким образом несинонимичная изменчивость вируса подобна маятнику, колебания которого не выходят за границу определенного пространства, и одних несинонимичных мутаций недостаточно, чтобы вирус смог изменить субтип.

«Молчащие» мутации, не меняющие сам вирус, значительно более консервативны. Возникая (как и любые мутации) случайно, они не подвержены влиянию отбора (например: действию иммунной системы человека) и потому способны достаточно долго сохраняться в популяции. Именно они и оказываются решающими в поддержании различий между субтипами. Вероятность направленных изменений столь значительной части генома (что бы вирус субтипа, к примеру, А превратился в В) практически равна нулю — «забор», отделяющий субтип оказывается слишком высоким. Однако нельзя исключить, что крайний (сильно отличающийся от большинства вирусов своего субтипа) вариант сможет найти в таком «заборе» лазейку и, проникнув в новую популяцию, дать начало новому субтипу. То есть, направление эволюции ВИЧ-1 в значительной мере зависит от того, какой конкретно «вирус-маргинал» вызвал эпидемию. Так, видимо произошло с субтипом В, доминирующим сейчас в большинстве стран Западной Европы, в Америки. Можно предположить, что его родоначальником был существенно видоизмененный вариант распространенного в Африке субтипа D, который начал «осваивать» новые территории. Именно этим, вероятно, объясняется такой факт: до сих пор все вирусы субтипа В, выявленные в африканских странах, оказывались привезенными извне — их «старожилов» там просто нет и никогда не было. Модель эволюции ВИЧ, согласно которой из вариантов «пролезает в дырку забора» и дает начало новой популяции, а иногда и новому субтипу, получили наименование «эффекта основателя», или, более образно, «горлышка бутылки».

Сейчас уже известно, что определенные субтипы имеют большее распространение в некоторых уязвимых группах. Так, у гомосексуалов преимущественно выявляются субтипа В. Они доминируют также в Западной Европе и США среди людей, употребляющих наркотики. Это связано с «эффектом основателя» кто смел (первым попал в новую популяцию), тот и съел«(инфицировал большинство ее членов).

Изучение изменчивости генома вируса, закономерностей распространения его субтипов в разных странах и уязвимых группах расширяет наши представления о механизмах, эволюции ВИЧ. Эти исследования оказываются полезными и практической медицине — позволяют прогнозировать развитие эпидемии. Знание вариантов ВИЧ, доминирующих на конкретной территории, важно для разработки будущих вакцин. Молекулярно-эпидемиологические методы могут помочь в проведении эпидемических расследований. Приведу такой пример: У молодой женщины, употребляющей наркотики, диагностировали ВИЧ субтипа В. Сразу возникло представление, что заражение произошло в процессе совместного введения наркотических препаратов. Среди ее друзей действительно были инфицированные, но — субтипом А. Как оказалось, женщину заразил половой партнер, даже не подозревавший, что он — носитель ВИЧ. Циркулирующие среды российских потребителей наркотиков вирусы существенно отличаются от циркулирующих в этой группе в других странах. Обнаружив «российский» вариант ВИЧ-1 у употребителя наркотиков, скажем, в Германии или Израиле, можно однозначно говорить о его связи с эпидемией в нашей стране.

На территории России выявили уже 8 субтипов ВИЧ-1 группы «М» (А, В, С, D, E, F, G, H). Разные субтипы по-разному по-разному представлены в уязвимых группах. Например, у людей, заразившихся в результате гетеросексуальных контактов, обнаруживаются все 8 субтипов, у инфицированных гомосексуалов доминирует субтип В. Но эти закономерности никак не связаны с особенностями субтипов. Они, скорее, отражают географию эпидемических связей. Наши сограждане с ВИЧ вступали в гетеросексуальные контакты с жителями многих стран, поэтому наблюдается такое разнообразие вирусов в этой группе. С другой стороны, заразившиеся ВИЧ гомосексуалы в основном имели интимные отношения с жителями Европы и Америки, где уже доминировал субтип В. Известен случай, когда гомосексуальный мужчина заразился в Центральной Африке, а затем стал источником ВИЧ для нескольких своих половых партнеров — граждан России. Все они оказались инфицированными вирусом субтипа А.

Сегодня в России подавляющее большинство заражений вирусом иммунодефицита регистрируются, как известно, у потребителей наркотиков. Мы установили, что в этой группе циркулирует три варианта ВИЧ-1 . Доминирует — субтип А. По нашим оценкам, на него приходиться не менее 80 процентов всех случаев инфицирования. До начала эпидемии в России вирусы этого субтипа у потребителей наркотиков нигде в мире не выявлялись. Данные свидетельствуют: путь их проникновения — гетеросексуальные контакты. Наиболее вероятно, первый случай заражения произошел где-то на юге Украины (эпидемия там началась существенно раньше), затем вирусы распространились в Белоруссии, Молдавии, России. Позднее их обнаружили у употребителей наркотиков в Казахстане, странах Прибалтики, в Германии и даже на ближнем Востоке.

Второй вариант вируса, поражающий российских потребителей наркотиков, относится к субтипу В, обычному для этой группы. Однако «наш» вирус существенно отличается от западноевропейских. Родственные ему представители субтипа В выявлены пока только у потребителей наркотиков на Украине и в Польше. Наконец, третий ВИЧ-1 имеет так называемую структуру генома и произошел в результате рекомбинации между первыми двумя. Вирусы с мозаичной структурой генома, состоящего из фрагментов, принадлежащих к разным субтипам, были обнаружены пять лет назад. Они составляют достаточно большую часть (до 15 процентов) от всех вариантов ВИЧ-1 и особенно распространены в Центральной Африке, где наблюдаются наибольшее разнообразие субтипов. Более того, все вирусы субтипов Е и I, на самом деле — рекомбинантные, и более правильно обозначать их А/Е и А/G/I (по субтипам, составляющим мозаику). Большинство исследователей всегда считало, что образование вирусов с мозаичным геномом происходит, когда в одну клетку попадают для возбудителя разных субтипов, которые затем обмениваются генами или их фрагментами. Поскольку никому не удавалось обнаружить сразу оба родительских вируса, высказывались и другие точки зрения. Например, феномен мозаичности пытались объяснить разной скоростью накопления изменений в различных участках генома ВИЧ. Выявить обоих «родителей» удалось, изучая российский А/В — рекомбинант, обнаруженный нами в 1997 году на территории Калининградской области. Эти данные представляются особо важными — фактически впервые в мире появилось прямое доказательство существования рекомбинации между различными субтипами ВИЧ-1

Откуда и когда попал ВИЧ в человеческую популяцию?

Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо вспомнить о других лентивирусах приматов, о ВИЧ-2 и многочисленных вирусах иммунодефицита обезьян (ВИО). Небезынтересно, что ВИО не вызывают СПИД у природных хозяев. Зеленые мартышки, например, сами не болеют, однако могут заражать обезьян других видов, в частности, при совместном содержании в зоопарках. Так, у Японских макак, никогда не сталкивавшихся с ВИО, развивается инфекция с симптомами СПИДа, заканчивающаяся летальным исходом. Оказалось, что ВИЧ-2 близок к одному из обезьяньих вирусов, который выделяется в Африке в природных популяциях дымчатых мангобеев. Описано несколько случаев заражения людей, причем у инфицированных развивались все симптомы, вызываемые ВИЧ-2. И напротив, экспериментальное заражение дымчатых мангобеев приводило к развитию хронической инфекции без каких ли симптомов СПИДа. Можно сделать такой вывод: инфекция, вызываемая ВИЧ-2, — типичный зооноз; природный резервуар вируса находится в популяции дымчатых мангобеев в Западной Африке. Более того, есть доказательства, что появление субтипов ВИЧ-2 (все его варианты тоже разделяются на субтипы — от А до Е), вероятнее всего, связано с несколькими заносами ВИО в человеческую популяцию.

С ВИЧ-1 вопрос пока остается открытым, хотя по аналогии можно предположить: вирус попал к людям от каких-то обезьян; развитие симптомов СПИДа связано с тем, что человек — не его природный хозяин. Известны уже четыре случая выявление вирусов, напоминающих ВИЧ-1, у шимпанзе. Три вируса выделены в Западной Африке, а четвертый — в США, у шимпанзе, живущего в зоопарке. Анализ вирусных геномов позволил сделать предположение: природным резервуаром ВИЧ-1 может быть один из подвидов шимпанзе Pan troglodytes, обитающий на территории тех стран Западной Африки, где одновременно обнаруживаются и представители всех групп ВИЧ-1. При этом считается: вирус как минимум трижды «переступал» межвидовой барьер, давая начало группам «М», «N», «О».

Интересно, что самый ранний образец крови, содержащий ВИЧ-1 (группы «М»), обнаруженный в городе Киншаса (ныне столица Демократической Республики Конго), датирован 1959 годом. В прошлом году американские специалисты, изучив генетические различия между вирусом, присутствующим в образце крови сорокалетней давности, и современными представителями группы «М», высказали такое мнение: общий предшественник всех субтипов этой группы мог попасть в человеческую популяцию от шимпанзе где-то около 1940 года. Однако многие ученые совершенно справедливо, на мой взгляд, полагают: скорость эволюции ВИЧ зависит от большого числа различных факторов, которые не были учтены. Следовательно, хотя происхождение ВИЧ-1 от обезьяньих «родственников» не вызывает сомнений, предполагаемая дата (1940 год) не окончательна и может быть отодвинуться на много лет назад. Отсутствие более старых образцов крови, инфицированных ВИЧ, легко объяснить: вирус в тот период циркулировал в африканских деревнях, отдаленных от медицинских центров. Неясно, почему до сих пор найдено всего лишь четыре инфицированных шимпанзе. Ведь по аналогии с ВИЧ-2 обнаружение вируса в природном резервуаре не должно представлять сколько-нибудь серьезной проблемы.

Наконец, остается открытым вопрос, как именно вирус попал от обезьян к человеку. В случае с ВИЧ-2 все достаточно понятно: в африканских деревнях многие мангобеи — тоже, что и русские дворняжки, прирученные обезьяны постоянно общаются с людьми, играют с детьми….. Более того, в некоторых районах Западной Африки обезьян этого вида употребляют в пищу. Шимпанзе же достаточно редки, а их габариты и нрав не располагают к дружескому общению. Приходится констатировать: либо те шимпанзе — носители вируса — еще не пойманы, либо напоминающий ВИЧ-1 вирус попал к ним и человеку от каких-то других африканских обезьян (возможно, уже вымерших).

Что будет дальше?

Можно ожидать новых субтипов или даже групп ВИЧ-1. Обнаружить их, вероятно, удастся путем анализа большего числа образцов крови, в первую очередь с Африканского континента (пять субтипов ВИЧ-1, открытых в 1994–1999 годах, были выделены именно там). Нельзя исключить и того, что «крайние» (сильно отличающиеся) варианты уже известных субтипов, попадая в новые группы, дадут начало новым субтипам ВИЧ-1. Без сомнения, важный вклад в эволюцию вируса будут по прежнему вносить и рекомбинационные процессы. Наконец, возможно даже появление новых групп ВИЧ-1, если вирус в очередной раз преодолеет межвидовой барьер.

С другой стороны, распространение ВИЧ будет продолжаться достаточно высокими темпами до тех пор, пока он не инфицирует всех или практически всех людей, образ жизни которых связан с повышенной опасностью заражения. В первую очередь, это те, кто практикует внутривенное введение психотропных веществ без соблюдения мер предосторожности; мужчины и женщины, имеющие большое количество половых партнеров и игнорирующие меры безопасного секса.

Безусловно, с развитием новых методов терапии продолжительность жизни людей с ВИЧ будет возрастать. Появление универсальной вакцины представляется сейчас проблематичным, но создание профилактических препаратов, способных повышать устойчивость человека к заражению ВИЧ, не является таким уже безнадежным делом. Кстати, пока не ясно, как развитие методов терапии, специфической профилактики повлияет на эволюцию вируса. Вполне вероятна массовая селекция новых вариантов с повышенной устойчивостью к лекарственным препаратам. Ее последствия не до конца понятны. Как бы то ни было, основной мерой защиты против ВИЧ остается безопасный образ жизни.